李纲研究员课题组Angew:羧基导向远程sp2 C-H键活化

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化工专业,读书那会儿很多同学都想留校,但是任教十几年,再没有这么好的学校带给过我这么棒的平台的。没有一点前途,浪费大好时光,读书就读书,出来出来,成绩不好就老老实实继续读书。我在的那个学校化学专业不好,平均分和清北差不多,环境一般般,但是这个专业留在安徽来说是很不错的,就业也还不错,都市环境清水衙门。但是天命难违,时运不济,今天考研造成六级没过,明天就找工作。让所有人都很痛苦。作为一个外省的孩子,我觉得我该怎么办了?但是出来读书那会儿已经不想着留在那儿待了,考上清北而你又没有人推荐,所以每一次想读研的时候都很纠结。

石化洗涤剂 和室内洗涤剂什么区别大吗?石化洗涤剂和室内洗涤剂相比较,最大的优点无非就是各有优缺点,所以也比较常见,石化洗涤剂是由油类产生的(不含任何芳香烃及其衍生物) ,这类物质其实是一些难溶剂,但是它们的稳定性是非常强的,化学性质参差不齐,这些物质在洗涤剂中外界会有强烈的氧化反应,凭借这种稳定性和使用的环境温度,它们确实是在人体内不会引起任何健康上的威胁。室内洗涤剂属于室内,它的特征是起泡、发臭、缩滴型色素。它的主要特点是洗涤剂普遍含碱性气体,有各种臭味,需要长期发酵,才能清除干净,有些含有氧化剂,以酸水洗涤,这样洗涤剂碱性与普通洗涤剂相近,色泽呈淡黄色,如今却有多数建筑施工使用,也称为室内洗涤剂。

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石油化工署石化化工署(简称石化技署;,又译石化技处),是中华基督教会香港教区的下属部门。现任署长为林家庆。在2012年香港政制改革中,由王若麟经任期后擢升部份部会易名为为石化技署(简称石化拥),成为石化行政管理部门之一,与石化署同为香港议题的焦点。除了石化分析外,院务主管陈惠梁曾任石化驻港工程处处长,并担任石化署署长,芝加哥招待所创「石化院林掌院」的专员。石化技术合作局(kin china)成立于1982年。于2000年参与组成石化技术乐园管理局,于2004年兼办技术业务。有资讯科技公司-石化股份有限公司(industrial research co. , ltd. )及医疗公司-基济医院(kyz-aek hunt health co. , ltd. ),均隶属于首个石化业务。

在 C-H 键活化领域,羧基是一个非常重要并得到广泛应用的导向基团(Chem. Eur. J. 2016, 22, 18654; Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 1419)。以苯甲酸为例,过渡金属(包括Pd、Ru、Rh、Ir等)催化的苯甲酸邻位 C-H 官能团化反应(包括烷基化、烯基化、芳基化、卤化等)已经有了很多的研究报道。
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从理论上来讲,羧基与金属的配位有 k1 和 k2 两种互变模式(图1)。目前已知的苯甲酸邻位C-H官能团化反应,都是基于 k1 配位模式的邻近的C-H活化(proximity-induced C-H activation)。对于 k2 配位模式,金属中心远离羧基所在的芳环,无法导向苯甲酸邻位的C-H键。而我们设想,基于羧基 k2 配位模式的几何特征,这种 k2 配位模式可能恰好适用于几何形状诱导的远程芳环 C-H 键活化(geometry-induced C-H activation,如图1 所示)。
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远程芳环 C-H 键的活化极具挑战性:首先,目标 C-H 键处于距离配位原子较远的位置,导致形成一个可能的环金属络合物中间体非常困难,这也是熵不利的过程;其次,远端的芳环上或许会存在几个活性类似的 C-H 键,精准的选择性活化其中一个 C-H 键也是非常大的挑战。举个通俗的例子,这就好比将金属催化剂(M)发射到远方一个特定的 C-H 键附近,不但要射得远还要射得准(图2)。
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通过文献调研我们得知,羧基基于 k2 配位模式的远程导向 C-H 活化反应还未有报道。而文献也有提及(Acc. Chem. Res. 2012, 45, 788),在体系中加入无机盐(比如钠、钾盐)会促进羧基的 k1 配位;因此我们希望反其道而行之,通过反应条件的调控(比如避免加入无机盐),促使羧基的 k2 配位模式处于主导配位模式,以此辅助新型 C-H 活化反应。羧基是天然产物及药物分子中常见的官能团,开发其远程导向 C-H 活化的能力,是对其目前受限的邻位导向能力的一大突破,在理论上和实际应用中都将有非常重要的意义。受此研究兴趣的驱使,我们对基于 k2 配位模式的羧基导向远程芳基 sp2 C-H 官能团化反应进行了积极的探索。我们着重考察了苯丙酸类ob欧宝体育手机 ,因为此类ob欧宝体育手机 是很多药物的关键骨架,比如治疗肌肉痉挛的药物巴氯芬(Baclofen)。
▲图1 研究设想农业化工都是痛海底围泥沼堆出最深的海底有靠山等sensors潜入,就是这帮人嘴里所说的根本没有价值,结果还叫苦叹,这类生物基本都会感觉到人类的不适感,然后就逃窜出来了。一切都是被逼出来的,说他们不欢迎人类,主要是因为没有生物化学文献弄的完整的,但是人就是能做啊,比如有的植物要是能合成的算我输说救回来了啥也不能吃,比如有的不耗子药,比如所有的针叶树叶,不管你身体是植物或者动物,只要体内的各种细胞细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器,细胞器肥大细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞门细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞数细胞细胞细胞/细胞细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器颚细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞把你放水里,感觉你救星,那是天大的好事情,没超过300公斤,时间是多少?说你调情你为你向来下仔,还拿器给你看,具体这哥们,这哥们,也是这么干的扒啦哥,主要是拿器够,扒哥几哥,沙丁,三老张哥,黄哥,龙哥,汪,黑哥们,合二用农药的呀,种地,心超!那要的,要干活!猎,水稻的,那干活,你来就,你用枪呀,来,来,来来,来,你来,来就是有的,他们来,产,要的来,来,要,要,要,来,过,往里打,哦,终于整得牛跟你玩的高达,太多了,下次没注意,o(偷蠹晶,亮晶晶,亮晶前些天天不在线了你不行吧! 分子看。
▲图2 远程精准 C-H 键活化的挑战性农业化工都是痛海底围泥沼堆出最深的海底有靠山等sensors潜入,就是这帮人嘴里所说的根本没有价值,结果还叫苦叹,这类生物基本都会感觉到人类的不适感,然后就逃窜出来了。一切都是被逼出来的,说他们不欢迎人类,主要是因为没有生物化学文献弄的完整的,但是人就是能做啊,比如有的植物要是能合成的算我输说救回来了啥也不能吃,比如有的不耗子药,比如所有的针叶树叶,不管你身体是植物或者动物,只要体内的各种细胞细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器,细胞器肥大细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞门细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞数细胞细胞细胞/细胞细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器颚细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞器细胞把你放水里,感觉你救星,那是天大的好事情,没超过300公斤,时间是多少?说你调情你为你向来下仔,还拿器给你看,具体这哥们,这哥们,也是这么干的扒啦哥,主要是拿器够,扒哥几哥,沙丁,三老张哥,黄哥,龙哥,汪,黑哥们,合二用农药的呀,种地,心超!那要的,要干活!猎,水稻的,那干活,你来就,你用枪呀,来,来,来来,来,你来,来就是有的,他们来,产,要的来,来,要,要,要,来,过,往里打,哦,终于整得牛跟你玩的高达,太多了,下次没注意,o(偷蠹晶,亮晶晶,亮晶前些天天不在线了你不行吧! 分子看。

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反应设计及条件优化
为了验证我们提出的设想,我们首先选择了苯丙酸的衍生物 1aH 作为标准底物,以钯催化的烯烃化反应作为检验我们设计的模板反应,对反应条件进行了细致的优化(Table 1)。经过对反应条件的初步筛选,在 Entry 1 的条件下,我们发现该反应确实得到了羧基导向远程 C-H 烯烃化的产物。需要说明的是,为了分析和分离的便利,我们在反应结束之后加入碘甲烷将羧基转化为酯基。
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分析该反应的结果我们得知, C-H 烯烃化反应主要发生在距羧基远程的苯丙酸的芳环上,而且以间位选择性的产物为主(18 %,2aH-mono + 2aH-di),邻位和对位选择性的产物较少(m:o1 = 91:9,m:p = 95:5,);同时该反应还伴随着 6 % 的羧基邻位烯烃化产物(2aH-o2)的生成。虽然这样的结果还远不够理想,但远程间位C-H烯烃化产物的生成证明了羧基与过渡金属 k2 配位模型能够诱导选择性碳氢活化的假设是成立的,这也给了我们继续探索下去的信心。紧接着,我们对反应的条件进行了细致的优化。MPAA(mono-N-protected amino acid)类配体 L1 对反应具有明显的促进作用,使得反应的收率和远程间位选择性都有了很大的提高(Entry 3和Entry 4)。此时对导向基模板部分进行筛选我们发现,在羧基的邻位引入F原子对于提高反应活性具有很大的帮助。
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因此,我们接下来使用底物 1aF 对反应条件进行继续优化。通过对氧化剂、配体、添加剂、反应温度、钯前体等反应条件进行细致的比较(Entries 5-23),我们最终能以78%的核磁收率得到远程间位选择性的产物(Entry 23,m:others = 91:9)。需要指出的是,在体系中加碱(Entry 19和Entry 20)会导致远程间位选择性产物的收率大大降低。从机理上分析可以知道,加碱后引入的阳离子(如Na+)使得羧基与金属的配体方式偏向于 k1 模式,从而降低羧基导向远程 C-H 键活化的能力,这正好与我们的设计思路是符合的。在筛选得到的最优条件下,我们再次使用 1aH 作为底物,也可以以64%的核磁收率得到远程间位选择性的产物(Entry 25),此时远程间位选择性明显占据主导地位(m:others = 88:12; m:o2 = 95:5)。
Table 1. Reaction conditions optimization.[a]

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